LA DIETA CHETOGENICA PER LE MALATTIE MENTALI REFRATTARIE: UN’ANALISI RETROSPETTIVA DI 31 PAZIENTI RICOVERATI

Albert Danan>1, Eric C. Westman2, Laura R. Saslow 3, e Georgia Ede4*

^{1 Facoltà di Medicina Rangueil, Università di Tolosa, Tolosa, Francia
2 Dipartimento di Medicina, Duke University Medical Center, Durham, NC, Stati Uniti
3 Dipartimento di Comportamento e Scienze Biologiche della Salute, Scuola di Infermieristica, Università del Michigan, Ann Arbor, MI, Stati Uniti
4 Ricercatore Indipendente, Northampton, MA, Stati Uniti}

Sfondo e Ipotesi: Le robuste evidenze a sostegno del beneficio terapeutico delle diete chetogeniche nell’epilessia e in altre condizioni neurologiche suggeriscono che questo stesso approccio metabolico possa beneficiare anche le condizioni psichiatriche.

Progettazione dello Studio: In questa analisi retrospettiva di cura clinica, 31 adulti con gravi e persistenti disturbi mentali (disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare e disturbo schizoaffettivo) il cui sintomi erano scarsamente controllati nonostante una gestione psichiatrica intensiva, sono stati ricoverati in un ospedale psichiatrico e posti su una dieta chetogenica limitata a un massimo di 20 grammi di carboidrati al giorno come supporto alla cura ospedaliera convenzionale. La durata dell’intervento è variata da 6 a 248 giorni.

Risultati dello Studio: Tre pazienti non sono stati in grado di seguire la dieta per >14 giorni e sono stati esclusi dall’analisi finale. Tra i partecipanti inclusi, le medie e le deviazioni standard (SD) sono migliorate per i punteggi della Scala di Valutazione della Depressione di Hamilton da 25,4 (6,3) a 7,7 (4,2), P < 0,001 e della Scala di Valutazione della Depressione di Montgomery-Åsberg da 29,6 (7,8) a 10,1 (6,5), P < 0,001. Tra i 10 pazienti con disturbo schizoaffettivo, la media (SD) dei punteggi della Scala dei Sintomi Positivi e Negativi (PANSS) è migliorata da 91,4 (15,3) a 49,3 (6,9), P < 0,001. Sono state osservate anche significative migliorie nelle misure di salute metabolica, tra cui peso, pressione sanguigna, glucosio nel sangue e trigliceridi.

Conclusioni: L’amministrazione di una dieta chetogenica in questo contesto semi-controllato a pazienti con disturbi mentali refrattari al trattamento è stata fattibile, ben tollerata e associata a significativi e sostanziali miglioramenti nei sintomi di depressione e psicosi e in molteplici indicatori di salute metabolica.

A questo link il testo originale dello studio in inglese

INTRODUZIONE: A livello globale, si stima che circa 85 milioni di persone soffrano di gravi e persistenti disturbi dell’umore bipolari e psicotici, e almeno 280 milioni siano affetti da disturbi depressivi. Tuttavia, anche tra coloro che hanno accesso a cure professionali moderne, molti non riescono a ottenere miglioramenti significativi e la remissione è rara. Quasi la metà di coloro che ricevono trattamento per il disturbo bipolare continua a sperimentare episodi ricorrenti dell’umore. In Europa, circa il 19% di coloro con depressione sono considerati “resistenti al trattamento”. A livello mondiale, solo il 23% di coloro con schizofrenia risponde bene ai farmaci antipsicotici, con sollievo dai sintomi che spesso si ottiene a scapito della qualità e della durata della vita. Disturbi metabolici come iperglicemia, ipertrigliceridemia e aumento di peso sono comuni in coloro con disturbo bipolare e in coloro con schizofrenia, aumentando significativamente il rischio di obesità, diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari e altre condizioni di salute croniche. Infatti, quasi due terzi dei pazienti ricoverati inizialmente con psicosi acuta sviluppano obesità entro 20 anni di follow-up. Gli effetti collaterali metabolici e altri effetti indesiderati portano circa il 74% delle persone a interrompere l’assunzione di farmaci antipsicotici entro 18 mesi, contribuendo a elevati tassi di ricovero e ricaduta.

Queste profonde limitazioni dei trattamenti psicofarmacologici rendono la ricerca di nuovi approcci alle malattie mentali di primaria importanza. Un’intervento interessante che attira sempre più attenzione negli ultimi anni è la dieta chetogenica (KD), che limita i carboidrati e induce la lipolisi, generando corpi chetonici circolanti che fungono da fonte aggiuntiva di combustibile per il cervello, riducendone la dipendenza dal glucosio.

Sebbene lo studio delle KD per il trattamento delle malattie psichiatriche sia ancora agli inizi, l’implementazione delle KD nelle malattie neurologiche risale a un secolo fa, quando si è dimostrato utile nella gestione dell’epilessia. La robusta base di prove che ora supporta l’applicazione della KD all’epilessia e a un numero crescente di altre sfide condizioni neurologiche suggerisce che questo stesso approccio metabolico possa essere vantaggioso anche per le condizioni psichiatriche. Ad esempio, è ben stabilito che l’epilessia e il disturbo bipolare condividono molte basi neurochimiche, e questa sovrapposizione è supportata clinicamente dal fatto che molte delle stesse molecole prescritte per controllare le crisi epilettiche vengono anche prescritte per stabilizzare l’umore. Infatti, la linea di separazione tra le malattie cerebrali considerate di natura neurologica e quelle considerate di natura psichiatrica potrebbe essere più retorica che biologica, poiché entrambe le categorie di malattie hanno origine nello stesso organo e mostrano molte somiglianze biochimiche, tra cui la disregolazione dei sistemi di neurotrasmettitori, la destabilizzazione delle reti neurali, la neuroinfiammazione, lo stress ossidativo eccessivo, la compromissione della neuroplasticità, il disfunzionamento mitocondriale e il disturbo del metabolismo cerebrale del glucosio.

Tuttavia, poiché non sono ancora disponibili rigorose prove di sperimentazioni cliniche in questo campo, non è ancora chiaro fino a che punto i gravi disturbi mentali possano beneficiare di un approccio metabolico. Pertanto, alle segnalazioni di casi isolati di individui affetti da disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare e disturbo psicotico che hanno beneficiato di una KD, aggiungiamo questa serie di casi di 31 pazienti con disturbi mentali resistenti al trattamento trattati con una KD in un ambiente ospedaliero semi-controllato.

BACKGROUND

Il dott. Danan, primo autore dello studio, è stato psichiatra praticante a Tolosa, in Francia, per 35 anni. La popolazione che serve è composta principalmente da persone di origine francese e nordafricana con gravi disturbi mentali persistenti, molte delle quali soffrono anche di malattie metaboliche come obesità, ipertensione e diabete di tipo 2. Nonostante una gestione intensiva in ambulatorio con psicofarmaci e psicoterapia, la maggior parte di questi individui richiede frequenti ricoveri ospedalieri e non è in grado di lavorare a causa di una disabilità psichiatrica. Dopo aver osservato un notevole miglioramento nelle crisi convulsive refrattarie ai farmaci e nei comportamenti autistici in un familiare entro alcune settimane dall’adozione di una KD, il dott. Danan si è interessato al potenziale della KD per migliorare lo stato psichiatrico e metabolico dei suoi pazienti più resistenti al trattamento, indipendentemente dalla diagnosi. Ha creato un programma di trattamento psichiatrico metabolico all’interno della Clinique du Castelviel, un ospedale psichiatrico generale con 129 posti letto a Castelmarou, in Francia, dove i pazienti con malattie mentali croniche che avevano esaurito le terapie psichiatriche standard potevano provare una KD in un ambiente di supporto e supervisionato da personale medico.

MATERIALI E METODI

Si tratta di un’analisi retrospettiva di adulti ricoverati con gravi e persistenti disturbi mentali a cui è stata somministrata una KD al posto del menu ospedaliero standard. Tra maggio 2019 e aprile 2020, 31 adulti i cui sintomi psichiatrici cronici erano scarsamente controllati nonostante una gestione intensiva con psicofarmaci sono stati ammessi presso la Clinique du Castelviel e sottoposti a una KD sotto la supervisione del loro psichiatra curante, il dott. Danan. Questo programma di trattamento è stato approvato dall’amministrazione della Clinique du Castelviel e dalla revisione etica.

Partecipanti

I partecipanti erano volontari non retribuiti selezionati dal dott. Danan dalla sua pratica psichiatrica
ambulatoriale. Il consenso informato è stato ottenuto in ogni caso. I criteri di idoneità erano il
mancato miglioramento adeguato con la cura psichiatrica convenzionale e la disponibilità a provare
una KD. I criteri di esclusione erano l’anoressia nervosa, un BMI inferiore a 18,5 kg/m2, la gravidanza,
l’allattamento al seno e le condizioni mediche controindicate (23). Le diagnosi psichiatriche primarie
erano il disturbo bipolare di tipo due (n = 13), il disturbo schizoaffettivo (n = 12) e il disturbo
depressivo maggiore (n = 7). Tutti i partecipanti avevano almeno un indicatore di scarso stato di
salute metabolico, come sovrappeso, obesità, ipertensione e/o elevata glicemia a digiuno. La
maggior parte dei partecipanti era stata seguita dal dott. Danan per molti anni (media [SD] 10 [7] anni, intervallo da 5 mesi a 30 anni), e tutti erano stati precedentemente ricoverati in ambito
psichiatrico sotto la sua supervisione una o più volte, sia presso la stessa struttura sia presso una
struttura affiliata simile, con miglioramenti clinici minimi. Nessuno dei partecipanti aveva mai
tentato di seguire una dieta povera di carboidrati in precedenza.

Dei 31 pazienti, 22 sono stati ammessi volontariamente con lo scopo di avviare la KD in un ambiente
monitorato. I restanti 9 sono stati ammessi inizialmente per la cura convenzionale, ma
successivamente hanno accettato la KD perché le terapie non dietetiche si sono rivelate inefficaci.
Tutti e 31 prendevano farmaci psicotropi al momento dell’inizio della KD.

Oltre al protocollo KD, che era il fondamento del loro piano di trattamento, i partecipanti hanno
ricevuto anche le cure abituali disponibili a tutti i pazienti ricoverati in questa unità. Il personale
ospedaliero era composto da 8 psichiatri, 3 psicologi, 2 medici generali, 2 assistenti sociali, un
terapista occupazionale, un istruttore di esercizi fisici e una dietista. Le malattie tipicamente trattate
presso questa struttura includevano disturbi dell’umore, schizofrenia, disturbi da uso di sostanze e
disturbi dell’alimentazione. I partecipanti risiedevano nell’unità di degenza 6 giorni alla settimana
ma erano liberi di lasciare l’ospedale durante il fine settimana per un massimo di 36 ore consecutive.

Analisi statistica

Le medie e le deviazioni standard sono state calcolate per le variabili continue; le distribuzioni di
frequenza sono state calcolate per le variabili nominali e ordinali. Sono stati utilizzati test t accoppiati
quando le differenze pre-post avevano una distribuzione normale e test del rango con segno di
Wilcoxon quando le differenze erano asimmetriche, utilizzando SPSS 28.0.1.1.

Interventi

Il protocollo KD impiegato è stato adattato da quello utilizzato dal Dr. Westman in studi clinici presso
l’Università di Duke (24); vedere Figura supplementare 1: Protocollo della dieta chetogenica per i
dettagli e un esempio di piano pasto. In breve, l’assunzione di carboidrati è stata limitata a un
massimo di 20 grammi totali al giorno (circa il 5% delle calorie giornaliere), esclusivamente da
verdure, noci, succo di limone e piccole quantità di cioccolato fondente. Le proteine costituivano il
15-20% delle calorie giornaliere e provenivano da carne, pesce, pollame, latticini, uova e noci. I grassi
costituivano il 75-80% della dieta; i grassi aggiunti permessi erano olio d’oliva, olio di cocco, burro,
maionese e panna acida.

Ai partecipanti sono state fornite 3 pasti al giorno conformi al protocollo (preparati dalla dietista
dell’ospedale per garantire una quantità sufficiente di proteine e calorie), 1 scatola di snack al giorno
conforme al protocollo (formulata dal Dr. Danan, acquistata dai partecipanti e dispensata
quotidianamente dal Dr. Danan) e un elenco di alimenti approvati da seguire in ogni momento. I
partecipanti hanno ricevuto anche una supplementazione giornaliera di olio di pesce (250 mg: 18%
EPA, 12% DHA), ossido di magnesio (300 mg), rame (1 mg), vitamina B1 (1,1 mg), vitamina B5 (6 mg),
vitamina B6 (3,4 mg), vitamina B12 (2,5 mg) e vitamina C (330 mg).

Il Dr. Danan si è incontrato individualmente con ciascun partecipante 6 giorni alla settimana
per monitorare il progresso clinico e fornire educazione e supporto dietetico. L’aderenza dietetica è
stata stimata utilizzando informazioni raccolte da queste frequenti interviste con il medico, i diari
alimentari giornalieri dei partecipanti e le osservazioni del personale infermieristico. L’aderenza è
stata caratterizzata come eccellente per coloro che hanno limitato con successo l’assunzione di
carboidrati a un massimo di 20 grammi al giorno almeno 6 giorni alla settimana, buona per coloro
che hanno raggiunto questo obiettivo almeno 5 giorni alla settimana e sufficiente per coloro che
hanno raggiunto questo obiettivo almeno 4 giorni alla settimana. L’acetacetato urinario è stato
misurato almeno una volta per ciascun partecipante durante il periodo di intervento. Il monitoraggio
metabolico, compresi gli esami del sangue, la pressione sanguigna e il peso corporeo, è stato
effettuato il giorno 0 della KD e nuovamente il giorno finale della KD, poco prima della dimissione
ospedaliera.

Data di ammissione, durata del ricovero, durata della KD e altri aspetti non dietetici delle cure
variavano a seconda delle circostanze cliniche. Le terapie mediche sono state adattate in base al
giudizio clinico

Principali misure di risultato

Le principali misure di risultato stabilite prima dell’intervento erano il cambiamento dei sintomi
depressivi misurato dalla Scala di Valutazione della Depressione di Hamilton (HAM-D) (25) e dalla
Scala di Valutazione della Depressione di Montgomery-Åsberg (MADRS) (26), e il cambiamento dei
sintomi psicotici misurato dalla Scala dei Sintomi Positivi e Negativi (PANSS) (27, 28).

Gli esiti secondari di interesse includono la sicurezza medica e psichiatrica, l’effetto sui biomarcatori
metabolici, il cambiamento delle esigenze di trattamento farmacologico e il cambiamento della
gravità della malattia, valutato utilizzando la Scala delle Impressioni Cliniche Globali (CGI-S) (29, 30).

RESULTS

Caratteristiche dei pazienti

Tre dei 31 pazienti (10%) non sono stati in grado di seguire una KD per più di 14 giorni e sono stati
esclusi dall’analisi finale a causa della mancanza di dati sull’esito; questa serie di casi è quindi
composta da 28 adulti ricoverati [età media (SD), 50 (11,3) anni, intervallo 27-73 anni; 71% donne].
La durata media (SD) del ricovero ospedaliero è stata di 85,4 (76,8) giorni (intervallo 16-270 giorni)
e la durata media (SD) della KD è stata di 59,1 (49,6) giorni (intervallo 15-248 giorni).

Adesione dietetica

Per quanto riguarda i 3 pazienti esclusi menzionati sopra: 1 ha interrotto la KD citando avversione ai
grassi alimentari, 1 ha citato mancanza di supporto familiare e finanziario e 1 ha citato difficoltà
finanziarie, avversione ai grassi alimentari e disapprovazione della restrittività del piano.
Tra i 28 pazienti inclusi che hanno seguito la dieta per più di 2 settimane, le misurazioni delle chetoni
nelle urine sono state ottenute una volta durante l’intervento ed erano positive in 18 dei 28 pazienti
(64%). L’aderenza dietetica è stata caratterizzata come eccellente in 11 pazienti (39%), buona in 12
pazienti (43%) e sufficiente in 5 pazienti (18%).

I cambiamenti nelle misure della salute mentale descritte di seguito sono presentati nella Tabella 1.
Miglioramenti evidenti nei sintomi dell’umore e psicotici sono stati osservati in tutti i 28 pazienti
(100%) durante l’intervento, tipicamente entro 3 settimane o meno dall’avvio della KD.

Sintomi di schizofrenia

Dopo l’intervento della KD, tutti e 10 (100%) i pazienti con una diagnosi primaria di disturbo
schizoaffettivo hanno mostrato un miglioramento nei punteggi PANSS, con il punteggio medio (SD)
del PANSS che è sceso da 91,4 (15,3) a 49,3 (6,9), P < 0,001, Cohen’s d = 3,5. Una riduzione di 16,5 o
più punti nel punteggio PANSS è considerata la differenza minima clinicamente importante (31) ed è
stata raggiunta in 10/10 (100%) dei pazienti.

L’HAM-D è stata somministrata a 23 dei 28 pazienti, compresi tutti i 18 con una diagnosi primaria di
malattia non psicotica. Dopo l’intervento della KD, tutti i 23 (100%) pazienti hanno mostrato un
miglioramento nei punteggi HAM-D, con il punteggio medio (SD) dell’HAM-D che è sceso da 25,4
(6,3) a 7,7 (4,2), P < 0,001, Cohen’s d = 3,1. Il MADRS è stato somministrato a 21 dei 28 pazienti,
compresi tutti i 18 con una diagnosi primaria di malattia non psicotica. Dopo l’intervento della KD,
tutti e 21 (100%) hanno mostrato un miglioramento nei punteggi MADRS, con il punteggio medio
(SD) del MADRS che è sceso da 29,6 (7,8) a 10,1 (6,5), P < 0,001, Cohen’s d = 3,6.

Una riduzione di almeno 4 punti nell’HAM-D è considerata la differenza minima clinicamente
importante ed è stata raggiunta da tutti e 22 i pazienti a cui sono stati valutati i punteggi HAM-D,
indipendentemente dalla diagnosi. Una riduzione di almeno 7 punti, considerata clinicamente
importante in modo significativo, è stata raggiunta da 21/22 pazienti (95%) (32).

Una riduzione di almeno 6 punti nel MADRS è considerata la differenza minima clinicamente
importante ed è stata raggiunta da tutti e 21 pazienti (100%) a cui sono stati valutati i punteggi
MADRS, indipendentemente dalla diagnosi.

CGI-S

La gravità della malattia è stata valutata in 27 dei 28 pazienti utilizzando il CGI-S. Dopo l’intervento
della KD, il CGI-S medio (SD) è migliorato da 4,9 (1,2) a 2,0 (1,1), Cohen’s d = 3,8. Poiché questo
cambiamento violava l’assunzione di normalità, abbiamo condotto un test di Wilcoxon con ranghi
con segni che ha indicato che il cambiamento era statisticamente significativamente diverso, Z =
−4,65, P < 0,001 (vedi Figura 1), con 12 dei 28 pazienti (43%) che hanno raggiunto la remissione
clinica. Una riduzione di 1 punto nel CGI-S è considerata la differenza minima clinicamente
importante (33). Tutti i pazienti hanno raggiunto una riduzione di almeno 2 punti nel CGI-S,
indipendentemente dalla diagnosi (Cohen’s d = 3,8).

Cambiamenti nella terapia farmacologica

Prima dell’intervento, il numero medio (SD) di psicotropi assunti per paziente era di 5,3 (2,0) con 25
su 28 (89%) pazienti che assumevano almeno un farmaco antipsicotico. Alla fine dell’intervento, il
numero e/o la posologia dei farmaci psicotropi erano stati ridotti in 18 su 28 (64%) pazienti (vedi
Figura 2). Tra i 7 pazienti che assumevano anche farmaci non psicotropici, il numero e/o la posologia
di tali farmaci è stato ridotto in 5 su 7 pazienti (71%). I farmaci somatici ridotti e/o interrotti
includevano insulina, metformina, atorvastatina, gliclazide e ticagrelor.

Misure della salute metabolica

Le misure della salute metabolica sono dettagliate nella Tabella 2. Prima dell’intervento, il peso
corporeo medio (SD) era di 198,5 (42,1) libbre (intervallo 145,7-310,9 libbre) e il BMI medio (SD) era
di 31,9 (6,7) kg/m2 (intervallo 23,0-51,2 kg/m2). Il BMI iniziale si trovava nel range normale (18,5-
24,9 kg/m2) per 3/28 (10,7%) pazienti, nel range sovrappeso (25,0-29,9 kg/m2) per 7/28 (25,0%)
pazienti e nel range obeso (≥30,0 kg/m2) per 18/28 (64,3%) pazienti. Alla conclusione
dell’intervento, tutti tranne un paziente (27 su 28; 96,4%) avevano perso peso. Va notato che 24 su
25 (96%) pazienti che assumevano farmaci antipsicotici hanno perso peso, e 12 di questi 25 (48%)
hanno raggiunto una perdita di peso clinicamente significativa [definita come riduzione del peso
corporeo ≥5% (34)]. Nel complesso, il cambiamento di peso [media (SD), -10,8 (-7,1) libbre] e il
cambiamento del BMI [media (SD), -1,7 (1,2) kg/m2] erano entrambi significativi (P < 0,001), così come le riduzioni della glicemia a digiuno, dell’emoglobina A1c, della pressione arteriosa sistolica e diastolica e della gamma-glutamil transferasi (GGT). Sono state anche osservate riduzioni significative nei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), colesterolo totale e trigliceridi (TG). Tra i 14 su 28 (50%) pazienti che inizialmente soddisfacevano i criteri per l’ipertrigliceridemia (TG > 150 mg/dl), sono state osservate riduzioni significative di 100 mg/dl o più
in 7 (50%), con 5 pazienti (36%) che non soddisfacevano più i criteri per l’ipertrigliceridemia dopo
l’intervento. I livelli di proteina C-reattiva sono stati misurati ma a causa di diverse infezioni, i valori
sono stati considerati non affidabili.

Tollerabilità della dieta chetogenica

La maggior parte dei pazienti ha inizialmente sperimentato uno o più sintomi comunemente riportati
durante l’adattamento precoce alla dieta chetogenica (35), come mal di testa, insonnia, irritabilità,
eccitazione, vertigini e desideri di carboidrati. Questi sintomi erano lievi, non richiedevano alcuna
gestione medica o psichiatrica speciale e si risolvevano entro 2 settimane o meno. Oltre questo
periodo di transizione iniziale, la KD è stata ben tollerata dal punto di vista psichiatrico da tutti i
pazienti, e 27 su 31 (87%) non hanno avuto effetti collaterali somatici problematici. Due pazienti
(esclusi) hanno citato intolleranza ai grassi, e 2 (inclusi) hanno avuto diarrea e/o vomito che si è
risolta entro 4 settimane. Un quinto paziente ha sviluppato gastroenterite durante la settimana 5
dell’intervento e ha interrotto la dieta, ma successivamente ha ripreso la KD senza effetti negativi,
suggerendo che la gastroenterite fosse improbabile che fosse correlata alla KD.

Aderenza dietetica post-ospedalizzazione

Nei mesi successivi alla dimissione dall’ospedale, 13 dei 28 pazienti inclusi (46%) hanno riportato
un’aderenza adeguata alla KD a casa, 5 (18%) hanno riportato aderenza parziale, 6 (21%) hanno
interrotto la dieta, 1 l’ha interrotta e poi ripresa, e 3 sono stati persi al follow-up. Coloro che hanno
scelto di continuare la KD dopo la dimissione lo hanno fatto per mantenere o migliorare i benefici
psichiatrici e metabolici sperimentati durante l’ospedalizzazione. Le ragioni dell’interruzione
includono il costo, la difficoltà nella preparazione dei pasti, la restrittività e la scarsa motivazione.

DISCUSSIONE

Questa iterazione della KD è stata sicura, fattibile da somministrare in un ambiente ospedaliero, ben
tollerata dalla maggior parte dei pazienti e associata a miglioramenti sostanziali e statisticamente
significativi nei sintomi di depressione e psicosi non osservati durante precedenti ospedalizzazioni.
Le dimensioni dell’effetto erano grandi (Cohen’s d > 0,8) (36) su tutte le misure degli esiti di salute
mentale in tutti i sottogruppi e molto grandi tra coloro con una diagnosi primaria di depressione
maggiore. Dato che le terapie implementate durante questa ospedalizzazione differivano solo per
l’aggiunta della KD alle cure usuali, riteniamo probabile che la KD abbia contribuito
considerevolmente a questi miglioramenti senza precedenti della salute mentale, in particolare nel
79% dei pazienti i cui farmaci psicotropi sono stati ridotti o non sono cambiati. I notevoli
miglioramenti in diversi indicatori di salute metabolica, inclusi il peso corporeo, la pressione
arteriosa, la glicemia e i trigliceridi osservati in questa serie sarebbero difficili da attribuire a qualsiasi
altro aspetto dell’ospedalizzazione diverso dalla KD, che è noto per facilitare questi cambiamenti
salutari (37).

Contesto storico e scientifico

Uno studio recente non randomizzato su 262 pazienti ambulatoriali con diabete di tipo 2 trattati con
una KD ha rilevato un miglioramento significativo dell’umore. Questa coorte includeva 36 pazienti
con depressione clinica lieve, più della metà dei quali non soddisfaceva più i criteri per la depressione
alla settimana 10 (38).

Per quanto ne sappiamo, questa serie di casi rappresenta la prima esplorazione dell’uso della
KD in pazienti ospedalizzati con disturbo bipolare o grave depressione e solo la seconda esplorazione
dell’uso della KD in pazienti ospedalizzati con disturbo psicotico, la prima pubblicata nel 1965 (39).
In quel pilota studio, una KD è stata somministrata a 10 donne con schizofrenia refrattaria al
trattamento, con miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi medi dei sintomi dopo 2
settimane. Da allora, sono stati documentati diversi casi isolati che descrivono persone con malattie
mentali che hanno tratto notevoli benefici dalle KD; il primo di questi è stato pubblicato da uno di
noi nel 2009 (40) e offre un esempio di risoluzione a lungo termine dei sintomi psicotici e la capacità
di interrompere completamente la terapia antipsicotica.

Plausibilità biologica

La plausibilità biologica che le KD possano essere di beneficio terapeutico nella depressione
maggiore, nel disturbo bipolare e nella schizofrenia è fortemente supportata dalla letteratura
scientifica (18, 41–44).

Depressione Maggiore

L’infiammazione è implicata in tutte e tre le condizioni, ma è stata studiata più approfonditamente
nella depressione. L’infiammazione gioca un ruolo nello sviluppo e nel corso di molti casi di
depressione clinica ed è associata a una scarsa risposta ai farmaci antidepressivi (45, 46). La KD è
stata dimostrata per ridurre l’infiammazione attraverso complessi effetti su entrambe le vie
immunoregolatorie centrali e periferiche (47–50). La KD influenza anche molti sistemi
neurotrasmettitori coinvolti nella depressione, inclusi i sistemi dopaminergici, serotonergici,
glutamatergici e GABAergici (51).

Disturbo Bipolare

Tra coloro con disturbo bipolare, c’è una maggiore prevalenza di disfunzione del metabolismo del
glucosio anche in individui naive ai farmaci (52). Calkin (53) ha scoperto che coloro con resistenza
all’insulina o diabete di tipo 2 sono più inclini a esperire cicli dell’umore rapidi, meno propensi a
rispondere al litio e più inclini a subire un corso di malattia più progressivo. I meccanismi proposti
attraverso cui la disregolazione del glucosio e dell’insulina può influenzare l’umore includono il
danno da stress ossidativo che, a sua volta, potrebbe compromettere la funzione mitocondriale (16).
Napolitano et al. (54) hanno scoperto di recente che la KD può aumentare i livelli cerebrali di
glutatione, un antiossidante intracellulare ubiquitario chiave per tamponare lo stress ossidativo.
Campbell e Campbell (55) ipotizzano che la KD possa aiutare a migliorare i sintomi del disturbo
bipolare spostando la fonte primaria di carburante del cervello dai glucidi ai corpi chetonici, evitando
così difetti mitocondriali esistenti e riducendo ulteriori lesioni mitocondriali. Calkin et al. (56) hanno
proposto che la resistenza all’insulina, tramite il danno infiammatorio alle cellule endoteliali,
possono compromettere l’integrità della barriera emato-encefalica (BBB) nelle persone affette da
disturbo bipolare. Interessantemente, la disgregazione delle giunzioni strette fondamentali per la
struttura e la funzione della BBB è stata osservata non solo nel disturbo bipolare, ma anche nella
depressione maggiore e nella schizofrenia (57).

Schizofrenia

L’iperinsulinemia, la resistenza all’insulina e il disordine del metabolismo del glucosio sono più
comuni in individui naive al trattamento che sperimentano una psicosi al primo episodio rispetto alla
popolazione generale (58). Sebbene questa associazione da sola non sia sufficiente a supportare una
relazione causale tra la disregolazione metabolica e i sintomi psicotici, sono stati riportati diversi casi
di iperglicemia acuta associata a sintomi psicotici transitori in pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo
2 (59). Caratteristiche fisiopatologiche della schizofrenia mostrate negli studi preclinici di Sarnyai et
al. (44) che migliorano in risposta a una KD includono ipofunzione dei recettori N-metil-D-aspartato
(NMDA), deficit di gating sensoriale ed eccitotossicità del glutammato.

Le KD aiutano anche a riequilibrare i sistemi neurotrasmettitori, (16) stabilizzare le reti neurali
(60), migliorare la neuroplasticità (61) e colmare il gap energetico risultante dall’ipometabolismo del
glucosio cerebrale associato alla depressione maggiore, al disturbo bipolare e alla schizofrenia (17).

Punti di forza e limitazioni

I punti di forza unici di questa serie includono la diversità delle diagnosi psichiatriche e il numero
relativamente grande di pazienti esposti alla stessa terapia nello stesso contesto clinico semi-
controllato. È con questi elementi in mente che abbiamo scelto di non riportare questi risultati degli
utenti come singoli studi di caso. La fornitura di istruzione, monitoraggio e supporto da parte di uno
psichiatra che aveva alleanze terapeutiche fiduciose con i suoi pazienti prima dell’intervento
sembrava contribuire all’apertura dei pazienti all’intervento e probabilmente migliorava l’aderenza
dietetica e l’onestà riguardo alle trasgressioni, anche se questo contesto di trattamento speciale
rende poco chiaro se gli stessi risultati sarebbero possibili in circostanze diverse.

Né lo psichiatra responsabile della valutazione degli esiti né i pazienti stessi erano stati
accecati rispetto all’intervento, pertanto c’è il rischio che le impressioni di progresso clinico possano
essere state influenzate. Sebbene i pazienti possano aver tratto beneficio semplicemente dal fatto
di essere stati ospedalizzati, un punto di forza di questa coorte è che tutti i pazienti erano stati
precedentemente ospedalizzati sotto la cura del Dr. Danan almeno una volta (e in molti casi, più
volte) in questa stessa struttura o in una struttura gemella dove tutti gli aspetti di cura non dietetica
erano molto simili, tuttavia il Dr. Danan ha riferito di non aver mai osservato questo grado di
miglioramento clinico in questi pazienti in precedenza. Questi pazienti potrebbero quindi essere
considerati come il proprio gruppo di confronto storico, anche se gli esiti della salute mentale non
sono stati misurati formalmente durante le precedenti ospedalizzazioni.

Come con qualsiasi intervento in cui i modelli alimentari ad libitum sono sostituiti con un
modello dietetico strutturato di interesse, sono state manipolate più variabili dietetiche, quindi
anche se fosse possibile assegnare i benefici clinici alla KD, sarebbe comunque difficile determinare
quale/i aspetto/i della KD possono essere responsabili di quei benefici. Ad esempio, questa
iterazione della KD non era solo a basso contenuto di carboidrati, ma anche priva di cereali, molto
povera di cibi processati e integrata con micronutrienti. Poiché i pasti e gli snack della KD erano
controllati in porzioni, i pazienti potrebbero anche aver consumato meno calorie del solito.

Va anche notato che questo contesto non ha permesso un controllo completo sull’intervento
dietetico, poiché ai partecipanti è stato permesso di lasciare l’unità nei fine settimana e, mentre
erano nell’unità, potevano interagire con pazienti non partecipanti a cui veniva servito cibo standard.
Poiché questa non era una sala di ricerca metabolica, il monitoraggio delle chetoni nelle urine (che
può essere utile per valutare l’aderenza dietetica) era gravoso per lo staff impegnato, e quindi è stato
condotto solo una volta per paziente. Tuttavia, la perdita di peso è un altro elemento di prova che i
pazienti aderivano al programma dietetico, poiché la maggior parte delle persone in sovrappeso o
obese perderà peso con una KD (24), e la perdita di peso clinicamente significativa nelle persone
affette da gravi disturbi mentali è altrimenti imprevista, anche quando vengono implementate
terapie di stile di vita volte alla perdita di peso (62). Tutti tranne un paziente hanno perso peso,
compreso il 96% di coloro che assumevano antipsicotici, e quasi la metà ha raggiunto una perdita di
peso clinicamente significativa [definita come riduzione del peso corporeo ≥5% (34)]. Questo
risultato positivo da solo fa un caso convincente per l’implementazione della KD nelle persone che
assumono farmaci antipsicotici, che migliorino o meno i sintomi psichiatrici in risposta alla KD,
poiché contrastare il guadagno di peso indotto dagli antipsicotici è estremamente difficile (63).

Se la sola perdita di peso potrebbe portare a una riduzione dei sintomi di depressione,
disturbo bipolare (64) e/o psicosi rimane una domanda ancora in gran parte senza risposta. In
persone con diabete di tipo 2 trattate con una KD, il miglioramento dei sintomi di depressione non
è correlato con la perdita di peso (38). Mentre gli studi trovano che le persone con depressione
clinica sottoposte a chirurgia bariatrica riportano meno sintomi depressivi 6 mesi o più dopo
l’intervento, il cambiamento del peso sembra essere un predittore inaffidabile di miglioramenti
dell’umore (65). Non siamo a conoscenza di studi che valutino l’impatto della sola perdita di peso
sui sintomi di disturbi bipolari o psicotici.

Considerazioni pratiche

Esistono protocolli dietetici chetogenici su uno spettro che va dalla “classica” KD originariamente
utilizzata per trattare l’epilessia pediatrica refrattaria ai farmaci (90% di grassi, 6% di proteine, 4% di
carboidrati) a KD modificate che consentono percentuali più elevate di proteine, a diete Atkins
modificate (66), in cui le proteine possono essere consumate fino a sazietà (67). Il protocollo scelto
dal Dr. Danan per adattarsi ai suoi pazienti rientra in quest’ultima categoria, anche se l’assunzione di
proteine in questo contesto è stata limitata al 15-20% delle calorie giornaliere almeno 6 giorni a
settimana. Un vantaggio di questo approccio più liberale è che non è necessario un controllo preciso
delle proporzioni di macronutrienti, semplificando la logistica sia dell’amministrazione che
dell’aderenza.

Oltre a rare patologie metaboliche tipicamente diagnosticate in età infantile, ci sono diverse
condizioni di salute considerate da molti come controindicazioni assolute per l’inizio delle KD negli
adulti; queste includono pancreatite acuta, nefrolitiasi, insufficienza renale, insufficienza epatica,
insufficienza cardiaca congestizia, anoressia nervosa e uso contemporaneo di inibitori SGLT2.

Una KD ben formulata può abbassare rapidamente ed efficacemente i livelli di glucosio nel
sangue, insulina e pressione sanguigna, tutti considerati obiettivi clinicamente desiderabili in molti
pazienti, in particolare quelli con sindrome metabolica. Tuttavia, queste adattamenti fisiologici
generalmente benefici alla KD richiedono una gestione attenta dei farmaci. I farmaci che abbassano
il glucosio nel sangue (come insulina, sulfaniluree e meglitinidi) e i farmaci che abbassano la
pressione sanguigna (come diuretici e inibitori dell’ACE) richiedono un monitoraggio diligente poiché
alcuni potrebbero dover essere ridotti o addirittura interrotti già dal primo giorno di inizio della KD
per ridurre al minimo il rischio di eventi ipoglicemici, ipotensivi e ipovolemici (68, 69).

Non siamo a conoscenza di ricerche pubblicate sulle possibili interazioni tra diete
chetogeniche e farmaci psicotropi, ad eccezione rilevante degli anticonvulsivanti. Studi su pazienti
con epilessia trattati con una KD hanno riscontrato che i livelli degli anticonvulsivanti possono
cambiare in risposta alla dieta. Sebbene questi cambiamenti siano tipicamente piccoli e clinicamente
insignificanti, i livelli di valproato possono diminuire significativamente (70). Poiché questi agenti
non sono ancora stati studiati formalmente in persone con condizioni psichiatriche, sarebbe
prudente monitorare i livelli ematici di tutti gli anticonvulsivanti, nonché di eventuali altri farmaci
psichiatrici per i quali i cambiamenti nel livello ematico possono essere di importanza clinica, come
il litio. Con queste cautele note, per la maggior parte dei pazienti adulti, i potenziali benefici delle
KD semplici e ben formulate sembrerebbero superare i potenziali rischi (71).

Poiché la risposta clinica alla KD in questa coorte di pazienti di solito si è verificata entro 3
settimane o meno, va notato che la durata altamente variabile e, in alcuni casi, lunga delle
ospedalizzazioni in questa coorte non era correlata alla KD, ma in gran parte a fattori socioeconomici.
In Francia, l’assistenza psichiatrica ospedaliera è gratuita per i pazienti, la disponibilità di letti è
elevata e i criteri di ospedalizzazione sono liberali, pertanto le permanenze prolungate sono comuni.
Dato che questa iterazione della KD era generalmente ben tollerata e sicura dal punto di vista
psichiatrico anche nei casi complessi che compongono questa serie, l’ospedalizzazione potrebbe non
essere necessaria purché sia fornita una adeguata supervisione medica, soprattutto per quanto
riguarda la gestione dei farmaci.

La chiave per una transizione di successo a una KD in qualsiasi popolazione è l’educazione
dietetica e il supporto, probabilmente particolarmente importante in questa popolazione è stata la
fornitura di pasti e snack preparati, poiché la depressione, la psicosi e altri gravi sintomi psichiatrici
avrebbero altrimenti reso logistica l’adozione e l’aderenza alla KD (o a qualsiasi altra nuova dieta)
formidabile. È concepibile che un programma intensivo ambulatoriale attentamente progettato
possa fornire la struttura e il supporto necessari per i pazienti affetti da gravi malattie mentali per
passare a una KD, ed è incoraggiante vedere che quasi la metà dei pazienti in questo gruppo è riuscita
a continuare a seguire una KD dopo la dimissione.

Considerazioni per la ricerca futura

Le nostre osservazioni giustificano ulteriori ricerche sul potenziale della KD per migliorare la vita
delle persone affette da malattie mentali. Molte domande senza risposta rimangono in questo
campo nascente che studi randomizzati controllati attentamente progettati e adeguatamente
potenziati, condotti in contesti ospedalieri, ambulatoriali o virtuali, potrebbero iniziare a affrontare.
Poiché le misurazioni del beta-idrossibutirrato sierico sono attualmente il metodo più affidabile per
valutare la risposta metabolica alla KD, il monitoraggio giornaliero di questa metrica aiuterebbe i
medici e i pazienti a capire se il grado e la costanza della chetosi sono importanti per gli esiti clinici.

CONCLUSIONS

In questa analisi retrospettiva delle cure cliniche, che a nostra conoscenza rappresenta il più grande
numero di persone con gravi malattie mentali trattate con una KD in un contesto ospedaliero finora,
abbiamo scoperto che la KD era fattibile, sicura, ben tollerata e associata a notevoli miglioramenti
nei sintomi di salute mentale e in molti indicatori di salute metabolica. Sebbene siano necessarie
ricerche più rigorose per confermare l’associazione tra KD e miglioramento degli esiti di salute
mentale, questi risultati indicano che la restrizione di carboidrati supervisionata medica è un
intervento semplice, sicuro e universalmente accessibile che vale la pena considerare come strategia
aggiuntiva nel trattamento dei gravi disturbi dell’umore e della psicosi.

DICHIARAZIONE DI DISPONIBILITÀ DEI DATI

I dati grezzi che supportano le conclusioni di questo articolo saranno resi disponibili dagli autori,
senza riserve indebite.

DICHIARAZIONE ETICA

Questo programma di trattamento è stato approvato dall’Amministrazione e dalla Revisione Etica
della Clinique du Castelviel (Castelmarou, Francia). I pazienti/partecipanti hanno fornito il loro
consenso informato scritto per partecipare a questo studio.

CONTRIBUTI DELL’AUTORE

AD ha concepito e implementato l’intervento e ha generato dati clinici e osservazioni. GE ha
condotto la revisione della letteratura e ha scritto il manoscritto. EW e LS hanno effettuato analisi
statistiche. Tutti gli autori hanno contribuito all’articolo e approvato la versione finale del
manoscritto.

RINGRAZIAMENTI

Ringraziamo i pazienti di AD per la loro disponibilità a partecipare a questo programma e Suzanne
Smith per il suo aiuto nell’organizzazione, formattazione e modifica del manoscritto, nonché per il
supporto nella traduzione, gestione dei dati e creazione delle figure.

MATERIALE SUPPLEMENTARE

Supplemento: Protocollo della Dieta Chetogenica

Il protocollo dietetico chetogenico implementato è stato adattato dalla fase di induzione della dieta modificata Atkins del Dr. Eric Westman (1) che limita l’assunzione totale di carboidrati a 20 grammi al giorno, attenendosi alle linee guida di seguito riportate. Il dietista dell’ospedale ha utilizzato queste linee guida per creare un piano alimentare composto da tre pasti al giorno che sono stati serviti a tutti i partecipanti almeno sei giorni a settimana. Il menu dell’intervento differiva dalle linee guida di seguito riportate solo in un importante aspetto, ovvero le quantità di carne, pesce, pollame e uova erano limitate anziché consumate a sazietà, risultando in un piano con una composizione di macronutrienti del 15-20% di proteine, 75-80% di grassi e 5% di carboidrati.

1. Mangiare a sazietà: carne, pesce, pollame e uova, incluse le loro grassi naturali, prive di rivestimento amidaceo [Nota: il piano pasto utilizzato in questo intervento ha limitato l’assunzione giornaliera di proteine al 15-20% delle calorie totali].

2. Consumare 2 tazze di verdure a foglia al giorno (misurate crude). Le verdure consentite includono tutte le verdure a foglia verde, rucola, bok choy, cavolo, erba cipollina, indivia, ravanelli, cipollotti e crescione. “Tazza” è un’unità di misura anglosassone “cup”. Una cup non ha un valore fisso in grammi per le verdure, ma varia a seconda del tipo di verdura e della sua densità, poiché la “cup” è un’unità di volume. Esistono dei misurini 1 cup, 1/2 cup, etc tipo questi.

3. Consumare 1 tazza di verdure cotte al giorno (misurate cotte). Le verdure consentite includono carciofi, asparagi, broccoli, cavolini di Bruxelles, cavolfiore, sedano, cetrioli, melanzane, fagiolini, ghiacciaia, porri, funghi, okra, olive, cipolle, peperoni, zucca, scalogni, piselli, germogli di fagioli, germogli di luce, piselli, zucchine, pomodori, rabarbaro, fagiolini e zucchine.

4. Alimenti consentiti come spuntini: paté, prosciutto, chorizo, salame, uova sode, gelatina senza zuccheri aggiunti.
Alimenti consentiti in quantità limitate:
Formaggio: fino a 100 g al giorno
Creme e oli: da 2 a 8 cucchiai al giorno, a seconda degli obiettivi di perdita di peso
Maionese: da 2 a 3 cucchiai al giorno
Succo di limone: fino a 4 cucchiaini al giorno
Avocado: 1⁄2 o 1 al giorno
Cioccolato fondente al 85%: 2 quadrati al giorno
Salsa di soia: fino a 2 cucchiai al giorno

Ai pazienti è stato consigliato che, durante i primi giorni, alcune persone potrebbero sperimentare “influenza cheto” (mal di testa, affaticamento, insonnia, dolori al corpo, annebbiamento mentale). Per ridurre il rischio che ciò accada, è stato consigliato loro di bere abbondanti liquidi quando hanno sete e di consumare brodo due volte al giorno (eccetto nei casi di ipertensione o insufficienza cardiaca).

1. Yancy WS Jr, Olsen MK, Guyton JR, Bakst RP, Westman EC. A low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med (2004) 140(10):769-77. doi: 10.7326/0003-4819-140-10-200405180-00006

 

 

Piano Alimentare

Colazione:
Caffè con 2-3 cucchiai di olio di cocco o 40-60 g di burro
1 uovo sodo o 30 g di noci o 30 g di formaggio

Pranzo (pasto principale):
Antipasto (uno dei seguenti):
1 uovo con 20-30 g di maionese Mezzo avocado
2 sardine
2 sgombri
1 fetta di prosciutto
3 piccole fette di salame secco

Piatto principale:
100-150 g di carne, frutti di mare o pollame
200-250 g di verdure cotte dalla lista consentita (ad esempio cavolfiore, melanzane o ratatouille) con 2-3 cucchiai di olio d’oliva
Dessert (uno dei seguenti):
50 g di formaggio
2 quadretti di cioccolato fondente al 85% 30 g di noci

Cena (esempi):
Omelette con 2 uova con prosciutto o formaggio
OPPURE
2 uova fritte su ratatouille con 1-2 fette di chorizo
Zuppa di pollo con 2-3 cucchiai di olio d’oliva o 30 g di formaggio o 2 cucchiai di panna acida

Spuntini:
Ai partecipanti è stata data una scatola di snack al giorno contenente:
30 g di noci, 21 g di formaggio, 2 quadretti di cioccolato fondente al 85% e uno dei seguenti:
1 o 2 uova sode
1 uovo più 100 g di sardine o sgombri
3 fette di salame
2 fette di prosciutto, 2 fette di formaggio e 1 cetriolo piccolo

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